下一代ALK抑制劑Brigatinib：有效延長肺癌患者無進展生存期

       ALK(anaplasticlymphoma kinase，間變性淋巴瘤激酶)，最早是在間變性大細胞淋巴瘤上發現，其名稱也是由此而來。但后來發現ALK是強力癌癥相關基因，包括非小細胞肺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤以及炎癥性肌纖維母細胞瘤等多種腫瘤中存在ALK基因重排。統計顯示，大約有3-5%的肺癌患者是由ALK基因突變造成。2011年，FDA曾加速批準了crizotinib來治療ALK突變的肺癌。但crizotinib因未能透過大腦而不能治療中樞神經系統內ALK陽性肺癌；而且，肺癌不斷產生的新基因亞型造成了crizotinib耐藥。因此，諸多研究人員一直在致力于"下一代"ALK抑制劑。

       圖一 Brigatinib分子式

       Brigatinib（結構式如圖一）是由日本武田制藥子公司Ariad公司開發的一款下一代ALK抑制劑，已于今年4月28日通過了FDA的批準，以商品名Alunbig上市。與其他ALK抑制劑一樣，Brigatinib都屬于激酶抑制劑，其可以使多種癌癥相關蛋白信號沉默，從而發揮治療效果。研究證明，Brigatinib可抑制ALK融合基因異常表達蛋白通路，該通路也是ALK陽性肺癌的根本原因。

       近期，Ariad公司又在《Journal of Clinical Oncology》雜志上報道了一項關于Brigatinib的二期臨床研究積極數據。在該項研究中，研究人員給222名crizotinib耐藥的肺癌患者每天服用Brigatinib 120mg。結果顯示，這些crizotinib耐藥的肺癌患者對Brigatinib響應率達54%，且無進展生存期長達12.9個月。有專家指出，Brigatinib在120mg/天劑量下可以達到與新一代ALK抑制劑post-crizotinib相似的反應率，且更為重要的是，Brigatinib保持的病人無進展生存期更長。

       研究人員還指出，通過對加入該項臨床研究的一些患者進行更長時間的服藥觀察，結果顯示，患者無進展或中等進展生存期實際可達16個月。一般來說，對crizotinib耐藥的肺癌患者服用下一代ALK抑制劑，患者只能維持7-9月的無進展生存期，而此次證明Brigatinib使患者的無進展生存期長達12.9個月，明顯優于其他新型ALK抑制劑。也正是基于該項研究以及一期臨床試驗證明了該藥物較低的副作用，FDA在不久前加速批準了Brigatinib作為ALK陽性的非小細胞肺癌二線用藥上市。

       除此之外，由于Brigatinib具有良好的容忍度及較少的副作用，研究人員還探究了Brigatinib是否可以隨著給藥量升高而增強療效，結果證明，在更高劑量下，患者可以達到更長的無進展生存期。也就是說，當使用Brigatinib的患者出現了疾病進展，我們還可以通過提高該藥物的服用量來維持治療。這也是ALK突變型肺癌與其他類基因肺癌的不同之處。

       現有的"下一代"新型ALK抑制劑在對肺癌的有效性方面已經較取得了巨大的進展，當下該類藥物研發主要需要考慮的問題是有效延長肺癌患者的無進展生存期。Brigatinib作為新型"下一代"ALK抑制劑，較其他藥物具有明顯的優勢，尤其是在延長肺癌患者的無進展生存期方面，是首個無進展生存期達1年以上的藥物。正是由于Brigatinib對ALK陽性肺癌患者表現出的優秀治療效果，市場對Brigatinib的市場前景普遍看好。